W wieku 21 lat został mianowany przez wuja, papieża Piusa IV, kardynałem i arcybiskupem mediolańskim. Archidiecezja obejmowała obszar północnych Włoch, w znacznej mierze zamieszkiwany przez ludność protestancką. Młody kardynał poświęcił życie realizacji uchwał Soboru Trydenckiego. Jako metropolita miał św. Karol pod swoim zwierzchnictwem 15 biskupów diecezjalnych, przestrzegając zaś wiernie dekretu soboru, stał się „po wszystkie czasy wzorem najlepszego obrońcy Kościoła przed zarazą błędnowierczą, tudzież doskonałego pasterza i arcybiskupa”.
Celem wychowania dobrego kleru zgodnie z nakazami soboru, założył w swej diecezji kilka seminariów duchownych tzw. większych, dla studiów teologicznych oraz mniejszych, dla nauki przygotowawczej. Utworzył zgromadzenie oblatów św. Ambrożego, którego zadaniem była katechizacja i wychowanie młodzieży, wspieranie księży w pracy parafialnej i obejmowanie najuboższych i zaniedbanych placówek. Działał na rzecz nawracania żydów i muzułmanów. Wizytował liczne parafie i klasztory aż po Alpy. Podjął również pracę nad zdyscyplinowaniem rozluźnionej karności kapituł i zakonów. Dowodem wielkiego zepsucia był spisek na życie arcybiskupa, przygotowany przez niechętnych reformie mnichów z zakonu humiliatów. „Niezwykła gorliwość, bezustanna praca, łagodność obok stanowczości, asceza osobista, ofiarność i heroiczne poświęcenie się dla bliźnich”, jednały mu serca wiernych. W czasie zarazy w Mediolanie osobiście odwiedzał chorych, zaopatrywał umierających i prowadził procesje pokutne idąc boso z powrozem na szyi i krzyżem w ręku. Zmarł w 1584 r. po 19 latach wytężonej pracy duszpasterskiej, w 46 roku życia.
Wg: Ks. Dr J. Umiński, Historia Kościoła, t. II, Opole 1960.